Bazı farmakolojik ajanlar akut veya kronik dönemde distoni, tremor, parkinsonizm ve diskinezi gibi çeşitli hareket bozukluklarına neden olabilir. Ortaya çıkan hareket bozuklukları kullanılan ilaç ile ilişkilendirilse de nedensel bir bağlantı kurmak için yeterli kanıt yoktur. Zira bu hareket bozukluklarının bazıları ilaç maruziyeti yokluğunda da meydana gelebilir. En yaygın dopamin reseptör blokerleri olmak üzere antidepresanlar, lityum ve antiepileptikler hareket bozukluklarına yol açabilir. İlaca bağlı hareket bozukluklarının altında yatan mekanizmalar bazal gangliyonlarda dopamin, serotonin, noradrenalin ve kolinerjik blokaj sonucunda ortaya çıkan dengesizlik ile ilişkilidir. 

İLAÇ İLE TETİKLENEN AKATİZİ

Akatizi, içsel gerginlik ve öznel rahatsızlık duygularının eşlik ettiği motor huzursuzluk durumudur. Genellikle alt ekstremiteleri tutan bir dizi hiperaktif davranış örüntüsü olarak ortaya çıkar. Yerinde duramama, sık postür değiştirme, vücut ağırlığını bir bacaktan diğerine kaydırma, oturduğu yerde sallanma, yürürken ayaklarını sürüme gibi belirtiler görülür. Yüksek potens klasik antipsikotiklerin hızla artan dozları akatizi riskini artırır. Parkinson belirtileri ile bir arada olabilir, ancak daha yaygındır. Klasik antipsikotiklerin akatizi oluşturma sıklığının %21-25 arasında olduğu bildirilmiştir. Genç yetişkinler ve yaşlılarda akatizi gelişmesi tardif diskinezi için risk artışı ile ilişkili olabilir. Belirtiler tedavi önerilerine kötü uyumun nedeni olabilir.

Akatizinin beş değişik biçimi tanımlanmıştır. Akut akatizi genellikle tedavinin ilk birkaç günü içinde gelişir ve altı aydan daha kısa sürer. Kronik akatizi altı aydan daha uzun devam eder ve idame antipsikotik tedavisi sırasında görülür. Kronik akatizide öznel huzursuzluk daha düşük yoğunlukta olabilir. ‘Pseudoakatizi’ tekrarlayan huzursuz motor hareketlerin eşlik etmediği, geç dönemde gelişen durumu tanımlar. Daha çok erkek cinsiyette ortaya çıkar. Tardif akatizi üç ay sonra ortaya çıkan, ilaç dozu veya değişikliği ile ilişkisiz tablodur. Bırakma veya ‘ribaund’ akatizisi aslında antikolinerjik kesilmesi tepkisidir. Antikolinerjik etkili antipsikotiğin bırakılması, değiştirilmesi veya dozunun azaltılması ile altı hafta içinde ortaya çıkan akatizi biçimidir.

Antipsikotik dışındaki ilaçlar da akatiziye yol açabilir. Yüksek doz seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) kullanımının akatizi oluşturduğu bildirilmiştir. Nitekim fluvoksamin dozunun 200 mg’dan 300 mg’a yükseltilen hastada bir hafta içinde, başka bir olguda ise sertralin dozunun titrasyon ile 200 mg’a çıkılmasından üç gün sonra akatizi geliştiği rapor edilmiştir. Ayrıca, daha önce akatizi öyküsü olan kişiler SSRI ile akatizi geliştirmeye daha meyilli olabilirler. SSRI’ların ventral tegmental alandaki dopaminerjik nöronların bazal ateşlenme oranını azalttığı bulunmuştur; bunun akatizi oluşmasının altındaki mekanizmayı açıklayabileceği düşünülmektedir.

Genel olarak ekstrapiramidal belirtilerin nigrostriatal yolaktaki dopamin eksikliğinden kaynaklandığı bilinmektedir. Ancak, bu ilaçların hem motor zaafiyete hem de motor hiperaktiviteye nasıl neden olduğu durumu bir paradoks olarak görülmektedir. Akatizinin bir ekstrapiramidal belirti olduğu kabul edilir, ancak altında yatan patofizyolojik mekanizmanın daha farklı olduğu düşünülmektedir. Bu hipotezin en büyük destekçisi ise propranololun akatiziyi tedavi edici özelliği olmasına rağmen diğer ekstrapiramidal belirtiler üzerinde etkili olmamasıdır. Sonuçta, akatizi gelişme mekanizması iyi anlaşılamamıştır. Striatum dışındaki alanlarda beyin dopamin reseptör blokajı nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Akatizi parkinson belirtileri yokluğunda, tek başına olduğunda, nigrostriatal yolaktan daha çok mezokortikal sistemindeki dopaminerjik blokaja bağlı olabilir. Merkezi adrenerjik sistemler gibi diğer nörotransmitterler de patoloji ile ilişkili olabilir.

Akatizi için tercih edilen tedavi yöntemi kullanılan antipsikotik dozajını düşürmektir. Ancak, bu strateji birçok akut hasta için klinik olarak gerçekçi değildir. Antikolinerjik ajanların eklenmesi yararlı olmaz. Benzodiyazepinlerin potansiyel terapötik etkisi vardır. Bu etki anksiyolitik ve kas gevşetici özellikleri ile ilgili olabilir. Alfa-2 agonisti klonidinin yararı spesifik terapötik etki ya da sedasyon ile ilişkili olabilir. Bir başka etkili klinik strateji beta-adrenerjik bloker eklemektir. Orta bir dozda propranolol (30-80 mg/gün) birkaç saat içinde sıklıkla etkili olabilir. Klonidin ve beta blokerlerin bağımlılık oluşturmama avantajı var, ama hipotansiyon ve ani kesilmesi ile ribaund hipotansiyon potansiyeli göz önünde tutulmalıdır. Katekolaminerjik ajanlar, örneğin amantadin, etkili olmuştur, ancak bunların psikozu alevlendirme riski yararlılığını sınırlar. Klozapin dirençli akatizi için başka bir seçenektir. İntravenöz diazepam ve biperiden ağır akatizi için etkili bir tedavi seçeneğidir.

İLAÇ İLE TETİKLENEN AKUT DİSTONİ

Akut distoni, bir nöroleptik ilacın başlanması ya da dozun yükseltilmesi veya ekstrapiramidal belirtilerin tedavi için kullanılan ilacın dozajının azaltılmasını takiben birkaç gün içinde gelişen, gözler (okülojirik kriz), baş, boyun (tortikolis veya retrokolis), bacaklarda ya da gövdede kaslarının anormal ve uzun süreli kasılması durumudur.

Akut distonik tepkiler, tedavinin başlangıcından itibaren 24-48 saat sonra zirve yapar. Olguların %90’ında ilk beş gün içerisinde gelişir. Depo antipsikotik uygulamalarında bu süre daha uzun olabilir. Klasik antipsikotik kullanan hastalarda %25-40 oranında oluşabilir. Klasik yüksek potens antipsikotik kullanan genç erkek hastalar en büyük risk grubudur. Genç yetişkinler ve çocuklar daha sık etkilenirler. Antipsikotikler özellikle D2 reseptörlerini işgal ederler. Akut distoni, bloke edilmemiş D1 reseptörlerinin aşırı aktivasyonu sayesinde gelişen artmış döngünün karşılığı olabilir. Geç ortaya çıkan distonilerin olması muhtemelen ek mekanizmaların da olabileceğini düşündürür; bu durum dopaminin aşırı salınımı ile dopamin reseptörlerinin aşırı duyarlılığı arasında bir uyumsuzluktan kaynaklanabilir. 

Distoniler aralıklı veya devamlı istemsiz hareketleri ile karakterizedir. Hareketler geçici rahatsızlıklardan, sürekli anormal duruşlara (postür) kadar değişebilir. Kas sertliği ve postüral bozulma ağrılı ve rahatsız edicidir ve hastalarda ajitasyona yol açabilir. Baş ve boyun kasları en sık etkilenir. Gırtlak ve yutak kaslarının tutulumu solunum sıkıntısı, asfiksi ve boğulma ile sonuçlanabilir.

Klasik antipsikotiği atipik ile değiştirmek distoniyi kontrol etmek için yaygın bir yöntemdir. Akut distoni, antiparkinsoniyan maddelere oldukça iyi cevap verir. Oral antikolinerjikler hafif olgularda kullanılabilir. Kas içi ya da oral antikolinerjik benztropin veya antihistaminik difenhidramin genellikle 20-30 dakika içinde iyileşme sağlar. Tam iyileşme oluşmaz ise doz 30 dakika sonra tekrar edilebilir.

NÖROLEPTİK İLE TETİKLENEN PARKİNSONİZM

Parkinsonizm, bir nöroleptik ilacın başlanması ya da dozunun yükseltilmesi veya ekstrapiramidal belirtilerin tedavisi için kullanılan ilacın kesilmesinden sonra bir kaç hafta içinde gelişen, baskın olarak tremor, eklem sertliği (rijidite), akinezi ve bradikinezi giden klinik durumdur.

Parkinsonizm belirtileri striatumdaki dopamin reseptörlerinin blokajı sonucu ortaya çıkan göreceli dopamin eksikliğinden kaynaklanır. Antipsikotik tedavi başlandıktan sonraki günler içinde sinsice gelişir. Belirtilerin gelişmesi doza bağımlıdır ve hastaların yaklaşık %20-40 bölümünde ortaya çıkar. İlacın devamıyla tolerans gelişebilir; belirtiler yavaş yavaş azalabilir.

Parkinsonizmin dört majör karakteristik özelliği rijidite, tremor,  bradikinezi ve postüral instabilitedir. Pasif hareketlere karşı direnç şeklindeki eklem sertliği ilaca bağlı parkinsonizmin en belirgin özelliğidir. Kurşun boru sertliği ya da dişli çark sertliği biçiminde olabilir. Sertlik karşıt eklemlerin hareketleri sırasında daha belirgin olur. Tremor ve bradikinezi de eşlik eden yaygın belirtilerdir. Parkinson sendromunda görülen tremor tipik olarak istirahat halinde ortaya çıkan, tutulan ekstremitenin kullanılmasıyla geçici de olsa kaybolan, belli bir postürün korunması esnasında tekrar ortaya çıkan, yavaş frekanslı (4-6 Hz), kaba bir tremordur.

Sıklıkla başparmak ve işaret parmağının birbirlerine ritmik sürtmesi olarak ortaya çıkar ve bu niteliğiyle hap yapma veya para sayma tremoru olarak da adlandırılır. Bradikinezi hareketleri başlatmakta güçlük, uygulamada yavaşlık ve zorluk, genel olarak hareketlerin fakirleşmesi olarak tanımlanır. Postüral instabilite ayakta veya otururken normalde otomatik olarak devreye giren, alınan vücut pozisyonun devamını sağlayan postüral reflekslerin bozulması veya kaybıdır. Daha nadir olarak el yazısı büyüklüğünde azalma da görülebilir.

Parkinsonizm belirtileri, antipsikotik dozunun azaltılması veya düşük güç (potens) ya da atipik antipsikotiğe geçilmesi ile ortadan kaldırılabilir. Bu işe yaramazsa, bir antikolinerjik eklenebilir. Maksimum tedavi cevabı 3-10 gün içinde gerçekleşir. Daha şiddetli belirtilerin tedavisi için daha uzun süre gerekebilir. Kontrol altına alınamayan belirtiler olduğunda, amantadin ilave etmek yararlı olabilir. Şiddetli ekstrapiramidal yan etkiler (EPY) varsa, nöroleptik malign sendrom (NMS) için bir risk faktörü olabileceğinden, antipsikotik geçici olarak kesilmelidir. Ciddi dirençli EPY tedavisinde klozapin önerilir. Tavşan sendromu da (perioral tremor) parkinsonizmin bir şeklidir ve tardif diskinezi (TD) için bir ipucu olarak düşünülmelidir. Parkinsonizmin bu biçimi antikolinerjik ajanlara iyi cevap verir.

NÖROLEPTİK MALİGN SENDROM

Nöroleptik malign sendrom, antipsikotik kullanımı sonucu ortaya çıkan ender fakat potansiyel olarak öldürücü bir komplikasyondur. Yaygınlığını tahmin etmek zordur. Çünkü çok nadirdir ve değişik biçimlerde rapor edilmiştir. Ayrıca, düşük oranlarda D2 reseptör blokajı yapan atipik antipsikotiklerin yaygınlaşması ile NMS riskinde düşüş kaydedilmiştir. Çalışmalarda yaygınlığının %0.07-0.9 arasında olduğu belirlenmiştir.

NMS’nin temel bulguları hipertermi, eklem sertliği, otonomik instabilite ve bilinç değişiklikleridir. Eğer rijitide ve ateş yüksekliği az ya da yoksa NMS tanısı sorgulanmalıdır. Otonomik instabilite, labil kan basıncı, taşikardi, diyaforez, inkontinans ve soluk cilt NMS için bir anahtar belirtiler olabilir. NMS’teki dördüncü kardinal bulgu olan konfüzyon, psikozdaki disorganizasyondan çok deliryumdaki farkındalık ya da bilinç seviyesinde değişiklik gibidir.

NMS için birçok laboratuvar bulguları belirtilmiştir. Fakat her biri nonspesifiktir ve en kullanışlı olduğu yer tanıdan çok gidişi takip etmek içindir. Lökositoz genellikle 10.000 –20.000 / cm3 arasındadır. Artmış lökosit oranı strese cevap olarak algılanmalıdır. NMS her zaman akılda tutulması gereken bir tanı olmakla birlikte, lökosit yüksekliği diğer nedenler yönünden detaylı bir şekilde değerlendirilmelidir. Kreatin kinaz (CK) da aynı zamanda yükselebilir. CK stres, psikoz, ajitasyon, yaralanma, tekrarlayan intramuskuler enjeksiyonlar gibi nonspesifik nedenlerle de yükselebilir. Tam bir NMS vakasında CK değeri 100.000 IU’ya ulaşabilir. Bu yükseklik, derin eklem sertliği ve ateşin yükselmesi sonucunda olmaktadır. Yine CK değerinin seri biçimde izlenmesi sendromun durumunu ve ciddiyetini takip etmekte yararlı olabilir. Yüksek karaciğer enzimleri ve elektrolit dengesizliği rapor edilmiştir. Hiponatremi, düşük kalsiyum ve demir değerleri de ciddi NMS ile ilişkili görülmüştür.

NMS için zorunlu kriter, son zamanlarda antipsikotik kullanımı veya son zamanlarda diğer dopaminerjik ajan kullanımı ya da son zamanlarda dopaminerjik bir agonistin kesilmesidir. Majör kriterler, hipertermi (vücut ısısı diğer nedenler olmaksızın >38°C), kaslarda kurşun boru rijiditesi, serum kreatin fosfokinaz düzeyinde yükselme (normalden 3 kat fazla), otonomik disregülasyon (iki veya daha fazlası; terleme, taşikardi, yükselmiş veya düşmüş kan basıncı) ve bilinç durumunda değişikliklerdir. Minör kriterler ise, otonomik disfonksiyonun diğer bulguları (inkontinans, aritmi veya henüz majör kriterler altında yer almayan özelliklerden bir tanesi), solunum sıkıntısı (takipne, dispne, hipoksemi veya solunum yetmezliği), lökositoz (lökosit sayısı >12000), ekstrapiramidal bulgulardır (tremor, dişli çark belirtisi, distoni, koreiform hareketler).

Fizyopatolojisiyle ilgili en çok kabul gören teori göre, NMS’nin santral ve periferal görünümü dopamin blokajının bir sonucudur. Rijitide ve diğer ekstrapiramidal bulgular bu teoriye doğruluk kazandırmaktadır. Başka bir hipoteze göre, dopamin yetmezliğine sekonder ortaya çıkan hipotalamus regülasyon mekanizmasının bozulması sonucu oluşmaktadır. Dopaminin rolü konusunda bir kanıt da rezerpin, tetrabenezin, alfa-metil-p-tirozin, non-nöroleptik dopamin blokajı yapan ilaçlar, metoklopramid gibi dopamini azaltıcı ajanlar ile NMS’ye benzer durumların oluşturulmasıdır.

NMS’nin gelişip en çok fark edildiği zaman nöroleptik tedavinin erken basamakları veya dozdaki hızlı bir artışın olduğu dönemdir. Majör vakalar tedavinin ilk iki haftasında ortaya çıkmaktadır ve dopamin blokajındaki hızlı artışa bağlanmaktadır. Diğer risk faktörleri ajitasyon, dehidrasyon ve nöroleptiklerin parenteral uygulanmasıdır. SSS’deki bozukluk ve mental retardasyon NMS’ye zemin hazırlar ve risk faktörleri arasında sayılabilir.

Fulminan NMS’te hipertermi 41 °C’yi aştığı zaman ölüme neden olabilir. Bu gibi uç hipertermi ani nöbetlere, aritmilere, dissemine intravasküler koagülasyona ve kardiyopulmoner bozukluğa neden olabilir. Eğer klinik durum kas rijitidesi, distoni ve mekanik solunumla karakterize ise solunum yetmezliği gelişebilir. Ek olarak bozulmuş bir solunum ve salgı aspirasyonuna neden olabilir. Uzamış kas kontraksiyonuna ve rijitideye sekonder rabdomiyoliz miyoglobulinürisine hipovolemi de eklenmişse akut renal yetmezliğe neden olabilir. İmmobilizasyon, hipovolemi ve hipertermide tromboemboli nedeni olabilir. Aspirasyon pnömonisi, renal yetmezlik ve pulmoner emboli gibi sekonder komplikasyonlar da NMS’te ölüme neden olabilir.

Tanı kesinleşmedikçe potansiyel bir tedaviye başlamamakta yarar vardır. Uç hipertermi kardiyopulmoner izlemeyi, agresif soğutma ve etkin sıvı replasmanını içine alan hassas ve acil tedaviyi gerektirir. Aynı zamanda daha az fulminan seyreden NMS olguları da tehlikeli olabilir ve tedavi edilmelidir. NMS’te gelişen hiperterminin tedavisinde antipiretiklerin etkisinin olmadığı, bununda sebebinin ısı artışının endojen pirojenlerle bir ilgisinin olmamasından kaynaklandığı anlaşılmıştır. Klinik olarak hipertermi gelişir gelişmez mekanik soğutma, soğutucu battaniyeler, duş vs. uygulanmalıdır. Masajda periferal dilatasyon ve ısı salınımı için uygulanabilir. Boğaz ve göğüs kaslarındaki distoniye sekonder disfaji ya da dispne varsa oral alım kesilmelidir. İntravenöz sıvı desteği oral alımdaki kısıtlamayı, hipertermiye bağlı terlemeyi ve hipovolemiyi kompanse etmek için gereklidir. Eğer distoni ve rijitide solunumu engelliyorsa entübasyon ve ventilasyon gerekebilir. Hipovolemi, rijitide ve immobilizasyon ve hipertermi tromboembolizm riskini artırabilir. Ek olarak yer değiştirmeler, hareket egzersizleri, antiembolik giysiler ve kinetik bakım yatakları kullanılmaktadır. Tromboemboli riski nedeniyle antikoagülan tedavi uygulanabilir. Tardif diskinezi ve diğer EPY tedavisinde kullanılan E ve B vitamini denenmiş, fakat bu ajanların NMS’te iyileşme sağlamadığı görülmüştür. Bromokriptin, dantrolen sodyum ve benzodiyazepinler yararı kanıtlanmış ilaçlardır. Bromokriptin kullanımının hem atakların süresini kısalttığı, hem de mortaliteyi %50 düşürdüğü bildirilmiştir. Bromokriptin oral olarak kullanılır, yutma güçlüğü olan hastalara nazogastrik tüple verilebilir. Bromokriptine günde 3 kez 2.5-5 mg başlanıp, 30-45 mg’a çıkılabilir. Ancak, bromokriptinin psikozu ağırlaştırdığı rapor edilmiştir. Gerektiğinde kas rijiditesini azaltmak için dantrolen (1 mg/kg) intravenöz uygulanır. Dantrolenin 10 mg/kg/gün dozu hepatotoksisite riski nedeniyle aşılmamalıdır. Dirençli olgular için EKT uygulaması da tedavi önerileri arasında yer almaktadır. Levadopo ve karbidopo-levadopa kombinasyonlarıyla NMS’nin başarılı bir şekilde tedavi edildiği görülmüştür.

TARDİF DİSKİNEZİ

Tardif (geç) diskinezi, ekstrapiramidal yan etkiler arasında geç başlangıçlı bir durumdur.  Değişik kas gruplarındaki  istemsiz kompleks hareketler en sık dil ve ağız çevresindeki kaslarda görülmekle beraber el ve ayak parmaklarında, el ve ayak kaslarında, boyun, gövde ve kalça kaslarında da görülebilir. Bu anormal istemsiz hareketler çoğunlukla koreiform, atetoid, stereotipik veya bunların bileşimi şeklindedir. Stresle artabilir ve uykuda kaybolabilir. Doğası gereği koreiform, athetoid, ritmik anormal istemsiz hareketler etkilenen organların istemli hareketleri ile azalır; etkilenmemiş organların istemli hareketleri ile artar.

Tablo, yaklaşık altı ay boyunca antipsikotiğe maruz kaldıktan sonra gelişir. Kullanım süresi uzadıkça görülme sıklığı artar. Uzun süreli klasik antipsikotik alan hastaların %30 kadarında görülebilir. Yaş en tutarlı risk faktörüdür. Kadın hastalarda daha sık görülür. Diğer risk faktörleri duygudurum bozukluğu, kötü tedavi cevabı, beyin hasarı, daha fazla ilaca maruz kalma, önceden mevcut parkinsonizm ve alkolizm varlığıdır. TD tanısı koymadan önce, anormal hareketlerin diğer nedenleri dışlanmalıdır. Hareketler, özellikle orofasiyal olanlar, hiç antipsikotik almamış yaşlı bireylerin %5-15’inde görülmektedir. Bu istemsiz hareketler antipsikotik naif şizofreni hastalarının yaklaşık %7’sinde izlenebilir.

TD mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Dopamin reseptörlerinin uzun süre bloke edilmesi dopamin reseptörlerinde upregülasyona neden olur ve bu durum D1 ve D2 reseptörleri arasında dengesizlik ile sonuçlanır. D2 reseptörlerindeki aşırı duyarlılık (hipersensivite) kendilerine ulaşan dopamine karşı anormal cevaba neden olabilir. Aşırı duyarlılığın doğal sonucu olarak antipsikotik çekilmesi (kesilmesi) durumun kötüleşmesine neden olabilir. Kısıtlı olsa da GABA yetersizliğini ileri süren görüşler dikkat çekmiştir. Başka bir görüş de tardif diskinezinin hücresel nörotoksisite ve dejenerasyona bağlı olarak geliştiğidir.

Klasik antipsikotikler TD için bir risk faktörüdür. Antipsikotik tedavisi başlamadan önce hastaların hareket bozuklukları yönünden incelenmesi önerilir. Çeşitli ilaçlar, TD tedavisinde önerilmiştir, ancak yararları sınırlıdır. Vitamin E önlemek ya da şiddetini azaltmak için bir seçenek gibi görünmektedir; ancak hiçbir kanıt yoktur. Melatonin ve donepezil tedavide denenmiştir ve belirtilerin bastırılmasında yararlı bulunmuştur. Botulinium toksininin yüzü buruşturma, disartritik konuşma ve dilin istemsiz hareketleri için etkilidir.  Klozapin ilginç şekilde mevcut TD tedavisi için potansiyel etkiye sahiptir. Tetrabenazin ve reserpinin TD ve tardif distoni için en etkili ilaçlar olduğu gösterilmiştir. Klonazepam ile naltrekson kombinasyonu, muhtemelen beyin GABA ve bazal ganglionlar ensefalinerjik nöronlar üzerinde etkileşimin bir sonucu olarak, TD iyileştirmede etkili görülmüştür.

TARDİF DİSTONİ

Tardif distonik sendrom, nöroleptik kesilmesi ya da dozun azaltılması karşısında, tedavinin geç döneminde ortaya çıkması ile akut distoni veya akatizi gibi hareket bozukluklarından ayırt edilir. Akut biçimden daha ciddi bir durumdur ve belirtiler süreklidir. Yaklaşık %1,5-4 oranında yaygınlığa sahiptir. Motor belirtiler akut distonide görülenlere benzerdir ve sadece süresi ile onlardan ayırt edilebilir.

Tedavisi ile ilgili kontrollü çalışmalar yoktur. Bazı hastalar yüksek doz triheksifenidile (60-80mg/gün) cevap verir. Tetrabenazin veya rezerpin gibi dopamini azaltan maddeler de kullanılmıştır. Yüksek dozlarda klonazepam, baklofen veya benzodiazepin karışık sonuçlar vermiştir. Distoni derin beyin stimülasyonuna da olumlu cevap verebilir. Bu, fokal distonisi olan hastalar için yararlıdır.

İLAÇ İLE TETİKLENEN TREMOR

Lityum tremoru

Lityum kullanan hastalarda çok sık görülen bir sorundur. Çalışmalarda sıklığı geniş bir yelpazede (%4-65) bulunmuştur. Sıklıkla tedavinin erken döneminde, ama herhangi bir zamanda da, ortaya çıkabilir. Kadınlarda erkeklere göre daha yaygındır. Yaşlılar, esansiyel tremorlu kişiler veya pozitif aile öyküsü olanlar diğer risk gruplarıdır. Genellikle gün içinde şiddetinde dalgalanmalar olur ve ince motor kontrol gerektiren aktiviteler sırasında kötüleşir.

Tremor zamanla azalabilir. Bu yeterli değilse, bir dizi önlemler yararlı olabilir. Doz azaltmak, yatmadan önce yavaş salınımlı tek doz lityum kullanmak, anksiyetenin tedavisi ve mümkün ise tremoru artırabilen diğer ilaçları (örneğin, metilfenidat, salbutamol, epinefrin, psödoefedrin, teofilin, tiroid hormonları, hipoglisemik ajanlar) kesmek yararlı olabilir. Kafein, lityumun renal atılımını azaltabilir ve tremoru artırabilir. Serotonerjik antidepresanlar ile lityumun kombinasyonları özellikle 6 hafta sonra belirgin olarak tremoru tetikleyebilir. Ciddi tremor halinde olası bir lityum zehirlenmesini düşünmek gerekir. Bu durumda tremora ataksi, mental konfüzyon, nistagmus ve fasikülasyonlar gibi nörotoksisite belirtileri eşlik eder. Özellikle organik beyin sendromu olanlarda ve yaşlı hastalarda, hatta terapötik seviyelerde bile nörotoksisite meydana gelebildiğini bildiren raporlar vardır.

Valproik asit tremoru

Esansiyel tremorun klinik ve elektrofizyolojik özelliklerini taşıyan ince tremor biçimidir. Başlıca kol-bacak, baş, ağız ya da dili etkiler. Valproat başladıktan 3-12 ay sonra hastaların yaklaşık %25’inde gelişir. Genellikle istemli kas kasılması esnasında ortaya çıkan aksiyon tremoru veya yerçekimine karşı bir postürü devam ettirme esnasında ortaya postüral tremor şeklinde olabilir. Ayrıca, doza bağlı istirahat tremoru da görülebilir. Doz düşürme, kontrollü-salınımlı formülasyonlara geçme tremoru ortadan kaldırabilir. Karbamazepin, lityum ve valproik asit tarafından tetiklenen tremoru tolere edemeyen hastalar için bir alternatiftir.

Antidepresanların tetiklediği tremor

Trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar tremora neden olur. Amitriptilin ve imipramin ile postüral tremor tarif edilmiştir; bu antidepresanların serotonerjik özellikleri ile bağlantılıdır. Bu tremor genellikle hızlı ve incedir. Zamanla düzelebilir. Yüksek doz ilaç kullanımının bir göstergesi olabilir. Bu durumda doz azaltma önerilmektedir. Seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) anksiyete bozuklukları ve depresyon tedavisinde yaygın kullanılır. Tremor, muhtemelen bu ilaçların yol açtığı en sık görülen hareket bozukluğudur. SSRI ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %20'sinde görülür.  SSRI etkinliğini artırmak için eklenen diğer ilaçlar, özellikle serotonerjik özellikleri olanlar, tremoru artırmaktadır. Tremor, SSRI bırakma sendromunun da belirtilerinden biridir.

Nöroleptiklerin tetiklediği tremor

Nöroleptikler postüral tremor ve bilateral belirtiler üretebilir. Bu ilaçlar daha çok parkinsonizmin bir parçası olan postüral ve istirahat tremorunu tetikleyebilir. Doza bağımlı olarak klasik antipsikotik kullanan hastaların %15-60’ında ortaya çıkabilir. Kişisel duyarlılık, ileri yaş, kadın cinsiyet, ailesel yatkınlık ve AIDS tremor için risk faktörleri arasındadır. İlaç tedavisi sadece orta ve şiddetli tremor durumlarında uygun görünüyor. Tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçlar propranolol, primidon, benzodiazepinlerdir.  Gabapentin ve topiramat da zaman zaman kullanılmaktadır.

ANTİDEPRESAN BIRAKMA SENDROMU

Antidepresan bırakma (çekilme) belirtileri ilk trisiklik antidepresanların (TSA) klinik kullanıma girmesinden kısa bir süre sonra imipramin ile birlikte bildirilmiştir. Sonra monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI), SSRI’lar, serotonin ve noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNRI) gibi çeşitli antidepresan sınıfları ile rapor edilmiştir. Antidepresanların farmakokinetiği, farmakodinamiği, özellikle kendi yarılanma ömrü ve hastanın bireysel özellikleri kesilme belirtilerinin önemli belirleyicileridir.

SSRI’ların uzun süreli kullanımı, serotonin gerialım pompasının blokajı yoluyla sinaptik serotonin seviyelerini artırır; bu durum postsinaptik reseptörlerin down-regülasyonu ile sonuçlanır. Bir SSRI’ın ani bırakılması ile sinaptik serotonin düzeyinde geçici bir eksiklik durumu oluştuğuna inanılır. Reseptörlerdeki down-regülasyon nedeniyle gelişen göreceli hipoaktif durum günler-haftalar boyunca sürebilir. Antidepresan bırakma sendromu, serotoninerjik reseptör down-regülasyonu yanında, doğrudan ya da dolaylı olarak depresif ve anksiyete bozuklukları ile ilişkili diğer nörotransmitter sistemleri (örneğin, norepinefrin, dopamin, γ-amino-butirik asit) arasındaki etkileşiminin sonucudur. Trisiklik antidepresanlar ve MAOI’ler de serotonerjik etki gösterdiğinden, aynı mekanizma ile bırakma belirtilerine yol açar. Ancak, TSA’ların hızlı bırakılmaları, kolinerjik sistemi de etkilediğinden, parkinsonizm belirtileri ve denge ile sorunlara neden olabilir. MAOI'lerin hızlı bırakılması ise, alfa-2 adrenerjik ve dopaminerjik reseptörlerde  değişikliklere neden olduklarından, ajitasyon ve psikoza neden olabilir.

Antidepresan bırakma belirtisi’, 'antidepresan kesilme belirtisi' ve 'antidepresan çekilme belirtisi' terimleri literatürde birbirinin yerine kullanılmaktadır. 'Çekilme' terimi bağımlılığı ima edebilir, ama bu belirtiler antidepresanların bağımlılık sendromu neden olduğu anlamına gelmez. Ayırımı vurgulamak için bazı otoriteler tarafından 'bırakma' ifadesi tercih edilmektedir.  Uluslararası kabul görmüş kriterlere (DSM-IV, ICD-10) göre SSRI ve ilgili antidepresanların  bağımlılık sendromu geliştirme potansiyeli taşıdığına dair net bir kanıt yoktur. Aşerme (craving) ve nüks bağımlılığın çekirdek özellikleridir. Antidepresan bırakan hastalarda antidepresan aşermesi geliştiğine dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Antidepresan bırakma belirtileri morbiditeye neden olabildiğinden önemlidir.

Tedaviye uyumu etkileyebilir, antidepresan kesilmesini önleyebilir, yanlış tanıya ve sonuçta uygunsuz girişimlere yol açabilir. Hastaların çoğunda, bırakma belirtileri kendini sınırlayan, kısa süreli ve hafifdir. Ancak vakaların bir kısmında şiddetli olabilir, birkaç hafta sürebilir ve önemli morbiditeye yol açabilir. Örneğin, SSRI bırakma tepkileri düşme ile sonuçlanan ataksiye, yürüme zorluğuna yol açan yorgunluğa ya da elektrik çarpması gibi bedensel duyumlara yol açabilir. İlaç uyumsuzluğu yaygındır ve hastalar birkaç gün boyunca antidepresanların dozunu kaçırabilmektedir. Ancak, bu durumda ortaya çıkan belirtiler, hastalarda 'bağımlı' hale geldikleri şeklinde endişelere yol açarak kalıcı olarak antidepresan bırakılmasına neden olabilir.

Sınıfları arasında farklılığa bağlı olarak antidepresan bırakılmasının belirtileri çeşitlidir. En sık SSRI ve SNRI bırakılması ile gelişir. Belirtiler dozun azaltılması, daha yaygın olarak antidepresanın bırakılmasını takiben bir kaç gün içinde gelişir. Başlama süresi ilaç bırakıldıktan sonra ortalama iki gündür. Bir haftadan sonra belirtilerin başlaması olağan değildir.  Bırakma tepkileri başlangıcından sonra bir gün ile üç hafta arasında kendiliğinden düzelir. SSRI bırakma belirtilerinin süresi ortalama beş gündür.  Aynı antidepresan başlanırsa 24 saat içerisinde, psikofarmakolojik olarak benzer antidepresan başlanırsa bir hafta sonra belirtiler çözülür. Çeşitli etkenler bırakma belirtilerinin görülme sıklığını etkileyebilir. 

Antidepresanın kısa yarılanma süresi, reseptör profili, yüksek dozlar, uzun tedavi süresi riskte artış ile sonuçlanır. Venlafaksin ve plasebonun bırakılmasını izleyen üç gün sonra, venlafaksin için %78 ve plasebo için %22 oranında bırakma belirtisi bildirilmiştir. SSRI’lar arasında, yarılanma süresine bağlı olarak, paroksetin ile en yüksek,  fluoksetin ile en düşük oranlar rapor edilmiştir. Bırakma belirtilerinin önlenmesi için, sekiz hafta veya daha fazla süreyle uygulanan antidepresanların, en az dört haftalık dönemde azaltılarak bırakılması önerilmektedir.

Primer SSRI bırakma sendromu

Birincil (primer) terimi ekstrapiramidal sendromlar ve mani tablolarını ayırt etmek için kullanılır. Birincil SSRI bırakma sendromunun fiziksel ve psikolojik belirtiler vardır. Parestezi, uyuşukluk, elektrik şoku benzeri duyusal belirtiler, çınlama, baş dönmesi gibi denge belirtileri, başağrısı, letarji, iştahsızlık, titreme gibi somatik belirtiler, anksiyete, irritabilite, düşük duygudurum gibi affektif belirtiler, bulantı, kusma, ishal uykusuzluk ve aşırı rüya gibi diğer belirtiler izlenir. En sık görülen baş dönmesi, bulantı, uyuşukluk ve baş ağrısıdır. Bazı hastalarda görülen elektrik şoku benzeri duyusal belirtiler veya baş dönmesi gibi dengesizlik şikayetler birincil bırakma sendromu için oldukça karakteristiktir.

Primer TSA bırakma sendromu

Duyusal bozukluklar ve denge ile ilgili sorunlar SSRI spesifik olarak kabul edilebilir ve bunlar TSA'ların bırakılmasında daha az görünür.

MAOI bırakma sendromu

MAOI bırakılmasına tepkiler, özellikle tranilsipromin için, diğer antidepresanlardan daha şiddetlidir. Klinik tablo depresif belirtilerin kötüleşmesi, oryantasyon bozukluğu, paranoid hezeyanlar ve halüsinasyonlar, akut konfüzyon durumu, anksiyete, hiperakuzi ve depersonalizasyon gibi ağır belirtileri içerebilir.

Nadir sendromlar

Antidepresan bırakılması ile ilişkili olduğu rapor edilen ekstrapiramidal sendromlar ve mani/hipomani gibi olgu bildirimleri vardır.  Bu sendromların sıklığı bilinmemektedir, ancak gözlemler nadir olduklarını göstermektedir. Mani/hipomani TSA, SSRI, MAOI, venlafaksin ve mirtazapinin aniden bırakılması ile bildirilmiştir. Bu fenomen hem unipolar depresyon ve hem bipolar bozukluğu olan hastalarda görülmüştür. Desipramin bırakılması ile parkinsonizm belirtileri, fluoksetin bırakılması ile distoni ve venlafaksin, fluvoksamin, imipramin bırakılması ile akatizi (ribaund akatizisi) rapor edilmiştir.

Yenidoğanlarda antidepresan bırakma sendromu

Gebeliğin geç döneminde SSRI kullanımı olan annelerin yenidoğan bebeklerinde bırakma belirtileri rapor edilmiştir. Benzer belirtiler gebeliğin geç döneminde TSA kullanımı sonrasında da bildirilmiştir. Belirtiler arasında ürperme titreme, huzursuzluk, tonus artışı, solunum güçlüğü (geçici takipne, siyanoz), sinirlilik, ağlama, huzursuz uyku ve beslenme zorlukları vardır. Belirtiler doğumda mevcuttur ya da doğumdan sonra birkaç saat veya gün içinde başlar. Genellikle hafif şiddettedirler ve 2 hafta içinde kaybolurlar. Bazen nöbet ve hiperpireksi gibi şiddetli belirtiler de ortaya çıkabilir ve bu durumda yenidoğan yoğun bakım ünitesinde takip gerekli olur. Bu belirtiler yenidoğan antidepresan bırakma sendromu, serotonin toksisitesini (antidepresanın doğrudan toksik etkisi) temsil edebilir ya da tamamen ilaç ile ilgisiz olabilir.